Στη μέση ηλικία, οι άνθρωποι παρουσιάζουν πάντα τον πόνο και τον πόνο του γόνατος όταν ανεβαίνουν και κατεβαίνουν τις σκάλες και το γόνατο συρρικνώνεται όταν λυγίζουν τα πόδια τους. Αυτή η ασθένεια οστεοαρθρίτιδας (ΟΑ) προκαλείται από λεπτό και χρόνιο στέλεχος. Ως εκ τούτου, η εκφυλιστική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από εκφυλισμό χόνδρου, καταστροφή και ανάπτυξη οστών έχει γίνει η πιο σπάνια οστεοαρθρίτιδα στην Κίνα, η οποία είναι μια σημαντική ασθένεια επηρεάζει την ποιότητα ζωής περισσότερων από 100 εκατομμυρίων ασθενών. Ωστόσο, προς το παρόν δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την ασθένεια και είναι επείγον να αναπτυχθούν φάρμακα ή στρατηγικές για τη θεραπεία ή την αντιστροφή της ΟΑ.
Πρόσφατα, ερευνητές από το Κρατικό Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανίας παρουσίασαν μια ομιλία με τίτλο&«η παράδοξη μεσολαβητική λοίμωξη GRK2 είναι μια θεραπεία που τροποποιεί τη νόσο για τον καρκίνο GG». in Science Translational Medicine Σύμφωνα με τα ερευνητικά αποτελέσματα της οστεοαρθρίτιδας, η παροξετίνη, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν, όχι μόνο μπορεί να μειώσει τον εκφυλισμό του χόνδρου και να επιβραδύνει τη διαδικασία ΟΑ, αλλά επίσης να επιταχύνει την αναγέννηση της μήτρας του χόνδρου και ακόμη και να ανακάμψει στο φυσιολογικό.
Μετέπειτα μελέτες διαπίστωσαν ότι η ΟΑ προκαλείται κυρίως από εκφυλισμό χόνδρου που προκαλείται από λεπτά και μικρά χονδροκύτταρα στο κρίσιμο σημείο. Τα χονδροκύτταρα ενεργοποιούνται από διάφορα εσωτερικά σήματα που αντιστοιχούν στον υποδοχέα συζευγμένου με διαμεμβρανική g-οβαλβουμίνη (GPCR). Η αύξηση της έκφρασης της συζευγμένης με g-οβάλ λευκωματίνης υποδοχέας κινάσης 2 (GRK2) σε καρδιακές και νεφρικές παθήσεις θα οδηγήσει σε απευαισθητοποίηση GPCR και στην ανάπτυξη και την αποδυνάμωση ευαίσθητων σε ασθένειες κυττάρων. Αντιθέτως, η αναστολή της πρόσληψης μεμβράνης GRK2 μπορεί να αποκαταστήσει την ισορροπία Κλιματισμός GPCR και μεταγωγή σήματος, και αποφεύγετε την ανάπτυξη και την αραίωση των ευαίσθητων στην ασθένεια κυττάρων. Με βάση αυτό, οι ερευνητές εικάζουν ότι το GRK2 μπορεί επίσης να αποτρέψει την ανάπτυξη και την αποδυνάμωση των χονδροκυττάρων.
Προκειμένου να διερευνήσουν το ρόλο του GRK2 στην ΟΑ, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν πρώτα ανοσοφθορισμό (εάν) χρώση για να ανιχνεύσουν την έκφραση του GRK2 σε φυσιολογικό και τραυματισμένο ανθρώπινο χόνδρο. Διαπιστώθηκε ότι σε σύγκριση με τον μάρτυρα, η έκφραση του GRK2 στον χόνδρο οξείας (βλάβης μηνίσκου) και χρόνιας φάσης νόσου ΟΑ αυξήθηκε σημαντικά, και προστέθηκε με τρόπο που εξαρτάται από το χρόνο το περιεχόμενο CAMP μειώθηκε περαιτέρω. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ευαισθητοποίηση GPCR με μεσολάβηση GRK2 παίζει σημαντικό ρόλο στην παύση ΟΑ.
Προκειμένου να κατανοήσουν περαιτέρω τον ρόλο του GRK2 στην παύση ΟΑ και την αναποτελεσματικότητά του ως θεραπευτικού στόχου, οι ερευνητές διεξήγαγαν ειδική επαγωγή διαγραφής GRK2 για χονδροκύτταρα σε μοντέλο ποντικού ΟΑ και στη συνέχεια ανίχνευσαν την κατάσταση παύσης ποντικών ΟΑ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η απουσία GRK2 επιβράδυνε την παύση ΟΑ, μείωσε τον εκφυλισμό του χόνδρου, αύξησε σημαντικά την περιοχή του μη ασβεστοποιημένου χόνδρου, τον αριθμό των χονδροκυττάρων με μήτρα και την έκφραση της ωοαλβουμίνης στον χόνδρο. Εν τω μεταξύ, έκανε το σήμα GPCR cAMP των χονδροκυττάρων να συμπεριφέρεται κανονικά και να επιταχύνει την αναγέννηση της σύνθεσης μήτρας.
Η παροξετίνη είναι ένα φάρμακο εγκεκριμένο για θεραπεία. Μπορεί επίσης να συνδυαστεί με την ενεργή θέση του GRK2 για τη σταθεροποίηση της περιοχής κινάσης, έτσι ώστε να αναστέλλεται η φωσφορυλίωση και η απευαισθητοποίηση του GPCR. Είναι ένας αναποτελεσματικός αναστολέας GRK2. Οι ερευνητές εικάζουν ότι η παροξετίνη μπορεί να αναστέλλει την GRK2 ή να επιβραδύνει την παύση της ΟΑ. Μετά τη χρήση παροξετίνης για τη θεραπεία ποντικών ΟΑ, βρέθηκε ότι η αναστολή του GRK2 που προκαλείται από παροξετίνη ήταν ανώμαλη, η οποία μείωσε τον εκφυλισμό του χόνδρου, ομαλοποίησε την περιεκτικότητα cAMP στα χονδροκύτταρα, επιβράδυνε τη διαδικασία ΟΑ και έπαιξε ρόλο στη συντήρηση και τη μήτρα του χόνδρου αναγέννηση ταυτόχρονα.
Μετά από αυτό, η επίδραση της παροξετίνης στο παθολογικό σήμα των ΟΑ χονδροκυττάρων μελετήθηκε περαιτέρω με εάν η χρώση της λεπτής επισημασμένης ωοαλβουμίνης των ώριμων χονδροκυττάρων στη μη ασβεστοποιημένη περιοχή του χόνδρου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε σύγκριση με τον μάρτυρα, η έκφραση των δεικτών της λεπτότητας των χονδροκυττάρων σε ποντίκια που έλαβαν παροξετίνη μειώθηκε σημαντικά και η αδυναμία των χονδροκυττάρων εξασθενούσε. Η τομογραφία μικροϋπολογιστών (μικρο CT) έδειξε επίσης ότι η παρεμπόδιση της GRK2 μεσολαβούμενης από παροξετίνη εμπόδισε τα ποντίκια ΟΑ να περιστρέφουν την ορυκτοποίηση, την αναδιαμόρφωση των υποχονδρικών οστών και τον σχηματισμό οστεοφυτών.
Η Fadia Kamal, η αντίστοιχη συγγραφέας της μελέτης, δήλωσε ότι προσπαθούν να συμφωνήσουν ότι το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ένα νέο πείραμα για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας. Εάν αυτό το πείραμα είναι επιτυχές, θα βρει έναν αναποτελεσματικό τρόπο για την επίλυση του παλιού προβλήματος της οστεοαρθρίτιδας που προκαλείται από καταστροφή και απώλεια χόνδρου.
